选择一把得心应手的武器是通关的关键，武器的优劣并非仅由伤害数值决定，还需综合考量其可靠性、弹药经济性以及对于特定战斗场景的适应性。游戏中的武器系统丰富多样，涵盖近战、远程、范围伤害等多种类型，每类武器都有其独特的战术定位，因此不存在绝对意义上的最强，只有最适合当前关卡和玩家风格的武器。
对于追求高火力压制与可靠性的玩家，基于AK系列设计的卡拉什自动步枪是一个经典选择，它在游戏世界中因出色的火力和可靠性被广泛使用，无论是近距离爆发还是中距离交火都有不错的表现。而在面对如潮水般涌来的密集敌人时，霰弹枪的优势极为明显，其高爆发和范围伤害能快速清场，尤其是在地铁通道等狭窄地形中，堪称近战神器，尽管存在装填速度较慢和射程有限的缺点，但单次射击的威力足以应对多数普通敌人。若战况需要在开放场景进行远程精准打击，那么狙击步枪如AWM则成为首选，其精准的单发高伤害能有效清除高威胁目标。
游戏进入中后期，能量武器开始展现其作为主力装备的价值，以等离子枪、镭射枪或绿色连发枪为代表。这类武器通常伤害较高且可能附带灼烧、穿透等特殊效果，对付拥有高护甲的精英敌人时效果显著，能有效降低战斗压力。它们的缺点是弹药相对稀缺且价格昂贵，攻击速度可能较慢，需要玩家注意走位以避免陷入围攻。像火箭筒这类范围伤害武器，其爆炸范围能瞬间消灭密集的敌人，对于集群敌人和某些特定异形效果显著，但使用时需注意站位以避免误伤自己，通常作为战术补充而非主力持续使用。
除了常规武器，游戏中还存在一些需要特定条件解锁或通过合成获得的特殊及隐藏武器，它们往往具备改变战局的能力。例如量子加农炮拥有全屏清场的能力，但冷却时间较长；而0号武器则是一种秘密武器，使用时每次会消耗玩家生命值，发射后能自动攻击附近的敌人。在孤胆枪手2：传奇等版本中，玩家还可以通过收集特定配件来合成如M16A1、MAVERICK8F等传奇武器，这为武器获取和搭配增添了深度。
合理的武器选择还需与角色特性、技能加点相结合。移动速度快、准确度高的女性角色更适合搭配射程远的反物质狙击枪进行游走狙击；而生命值高、防御力强的男性角色则更能承受加农炮类武器带来的移动惩罚，充当火力堡垒。在技能方面，若选择了经济学家特长，可以降低武器买卖的折价损失；而吸血鬼技能则能提供强大的生存能力。构建一套高效的战斗体系，是比单纯追求单件武器威力更为重要的策略。
